A falha das previsões de farmacovigilância. A finalidade do “escândalo Depakine”: há culpa e não são médicos. – nogracias.eunogracias.ue

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No ano de 2013, o sociólogo Courtney Davis e seus colegas do Kings College de Londres, John Abraham, escreveu uma monumental livro sobre os 30 anos da desregulamentação (ou regulamento insanidade) dos órgãos públicos responsáveis por garantir que os medicamentos e tecnologias médicas são eficazes e seguros, quando eles vêm para o mercado.

Este processo não foi espontânea, mas que ele foi produzido graças à combinação da capacidade de influência da indústria farmacêutica e tecnológica e convicções ideológicas dos partidos de esquerda e direita que compraram a idéia de que cada nova tecnologia traz sempre benefícios para o doente e, além disso, é o progresso e a riqueza para a sociedade.

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Este mito, hoje, está definitivamente quebrado e continuar defendendo ele só devido a preconceitos ideológicos. Mas, enquanto ele desmonta essa idéia e as autoridades públicas re-agir para defender, em primeira instância, a saúde pública contra os interesses econômicos, os pacientes continuam sofrendo suas consequências: um mercado dominado por medicamentos não são eficazes, não melhor do que as mais velhas ou diretamente inseguro.

Salvaguarda administrativa falhou miseravelmente. Davis e de Abraão, mostram amplamente ao longo de um livro que temos de ter analisado extensivamente (veja abaixo os títulos pós com seus links):

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http://cmajopen.ca/content/5/3/E724.long

Mas ele também não conseguiu salvaguardar profissional: .

Dados, dados, dados Como bebida a partir de uma cachoeira?

Este magistral frase do Dr. Drexler em uma de suas canções resume perfeitamente o problema. Os jornalistas que têm se interessado neste tópico, gostaríamos de saber Como é possível que os dados existentes é a capacidade de fazer mal ao feto no Depakine, os médicos têm seguido prescribiéndolo? Porque o conhecimento não chega aos médicos: os alertas não são transmissíveis com relevância suficiente ou são tão ambíguos ou, até mesmo, com informações incompletas. E este estado de coisas, como dissemos, não é uma coincidência. É um paradigma de segurança que a indústria tem impostas sobre as agências reguladoras, e que visa, em primeira instância, não para retirar os medicamentos no mercado, mas, ao invés de gerenciar seus riscos. Este paradigma, que pode ser útil para algumas drogas, não é para aqueles que têm efeitos adversos graves e imprevisíveis.

Pedro Gotzshe explica muito bem em seu livro, “as Drogas que matam e o crime organizado,” a impossibilidade de gerir o conhecimento, como é atualmente apresentado para os médicos:

“É impossível para os médicos para saber tudo o que precisa saber para usar os medicamentos de forma segura e, portanto, não é de surpreender que os médicos cometer um monte de erros. O principal problema é que os reguladores pensar sobre as drogas, um por um, e não mente que é muito difícil para os profissionais de saber de todos os alertas que emitem aproximadamente o mesmo. O que os reguladores preocupa é não ter responsabilidades, e que a culpa dos médicos: você já disse né?, transmitido para as agências e o setor para os médicos, que eles acabam usando imperícia, devido à falta de conhecimento de algumas drogas” (p 130)

Depois continua:

“Erros humanos são freqüentes em um sistema muito complexo para ser gerido por uma mente humana. Imagine um piloto de avião que tinha que usar para voar centenas de piscamento botões que apontam para certos perigos, se eles são usados. Os passageiros não devem sentir-se muito seguro” (p. 260)

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O que é o gerenciamento de risco quando falamos de medicamentos comercializados?

Na monografia de Davis e de Abraão, há um capítulo que merece destaque agora que pulou o escândalo Depakine: “regulamentar a Ciência e a política de gestão do risco: o Que é protegido?. Davis e de Abraão, relacionam-se muito bem os efeitos da política de gestão de risco.

Após a redução dos tempos de resposta na avaliação de drogas que o FDA tem aceitado, devido às pressões da indústria e a conivência política, em meados dos anos 90, a inevitável menor rigor que este compromisso é imposta, começou a ser retirado de um número significativo de medicamentos no mercado norte-americano. Este não interessado ou a economia da indústria ou a reputação da FDA. Eu tive que dar outra volta para o sistema: a gestão de risco.

Esta estratégia não foi tomada ao mesmo tempo em que o FDA e o EMA, apesar de atualmente não existem diferenças. Este detalhe tem permitido Davis e Abraão fazer um estudo comparativo entre uma política de gestão de riscos (“FDA”) e outros-prevenção de risco (EMA, até o ano de 2005). Os autores analisam três medicamentos que tenham sido retirados do mercado europeu, mas permaneceu no u.s. entre os anos de 1995 e 2003: tolcapone (Tasmar), trovafloxacino (Trovan), e levacetylmethadol (Orlaam)

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Tolcapone

O tolcapone (Tasmar) foi uma droga desenvolvida pela Roche, no começo da década de 90 para tratar a doença de Parkinson. Após 2 a 5 anos de tratamento com levodopa, esta droga deixa de ser eficaz, progressivamente, devido, entre outras coisas, que uma enzima chamada COMT (sua sigla em inglês) diminui, reduzindo a sua disponibilidade em tecidos cerebrais. Roche pensamento de que, ao inibir essa enzima, pode ser possível que a eficácia da levodopa foi mantida no tempo.

O tolcapone foi aprovado pela EMA, em 1997, e pelo FDA em 1998, apesar do fato de que (1) houve não há dados de eficácia suficiente, (2) as duas agências, sabia dos efeitos nocivos sobre o fígado, principalmente leve e reversível para deixar o tratamento (elevação das transaminases), (3) houve pelo menos uma morte por insuficiência hepática em uma mulher sem pré-existente doença de fígado, e (4) tinha detectados três casos de síndrome maligna dos neurolépticos diretamente relacionados com a droga.

Como dizem os autores:

“Os reguladores deu a droga o benefício da dúvida e tentou resolvê-lo com a droga no mercado de trabalho têm exigido Roche para estudos adicionais sobre a eficácia e segurança antes de permitir o seu uso. Os reguladores foram formadas com a avisar a folha de dados do que as enzimas hepáticas devem ser monitoradas mensalmente durante os primeiros 3-6 meses de tratamento”

Depois de 1 ano no mercado, já haviam sido registrados 9 casos de reacções adversas hepáticas graves, a dois, com a consequência de morte por insuficiência hepática fulminante. Em 1998, a EMA lançou um alerta para que os médicos e pediu Roche para o relatório também para os médicos e para o reforço da informação (um processo semelhante ao realizado pela EMA com o Depakine em 2014).

Duas semanas após este alerta, o EMA recebeu denúncias de casos de graves efeitos neurológicos, e um novo severa insuficiência hepática em doentes, apesar de monitorização de enzimas que foram feitas pelo médico de prescrever. Depois de uma chamada urgente do Comitê de Segurança da EMA, concluiu-se que a segurança do paciente não pode ser garantida em um consumo regular de drogas devido a insuficiência hepática ou síndrome maligna dos neurolépticos eram previsíveis. O EMA concluiu que a estratégia de gestão de risco não proteger adequadamente os pacientes e suspendeu a comercialização de tolcapone 1 ano depois de ter permitido a sua introdução no mercado e depois de várias mortes e danos graves aos pacientes. Naquela época eles já estavam tomando a droga 60.000 pacientes em todo o mundo e a empresa obteve um lucro de us $ 71 milhões.

O FDA, kndevido exactamente a mesma informação que a EMA, decidiu deixar a droga no mercado e continuar a gerir os seus riscos, por meio de rotulagem e informações diretamente aos médicos através da ROCHE, que desta vez, incluída a informação sobre a ocorrência de mortes devido à insuficiência hepática (embora não relatado 1 morte ocorreu apesar de o monitoramento). Foi também recomendado para monitorar enzimas hepáticas a cada 2 semanas, restringir o seu uso para os casos de não-resposta a outros medicamentos, confira tolcalpone se não se observou benefício clínico após 3 semanas de tratamento e a assinar um consentimento informado para os pacientes para garantir que eles tinham transmitido todas as informações.

Após esta intervenção, a prescrição de tolcalpone foi significativamente reduzida em EE.UU embora, é claro, houve diminuição do risco em doentes que continuaram a tomar.

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http://bvcenadim.digemid.minsa.gob.pe/noticias/364-prescrire-2018-actualizacion-de-la-lista-de-medicamentos-a-evitar

Após a aceitação da EMA da estratégia de gestão de risco, em 2004, as autoridades europeias decidiu re-permitir a utilização de tolcapone, apesar de ainda ter dados clínicos relevantes. Hoje tolcapone é comercializado em todo o mundo. Em Espanha, o seu preço é de 147 euros por mês. O jornal independente Prescrire recomendado desde 2006 não use tolcapone para seus riscos para o fígado e neurológicas graves. Não encontramos dados atuais sobre as consequências de manter este medicamento no mercado.

 

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Trovafloxacino

Em meados dos anos 90, a Pfizer desenvolveu um novo antibiótico de largo espectro, oral e intravenosa, a trovafloxacino (Trovan). Apesar do fato de que não havia nenhuma vantagem substancial sobre os outros antibióticos, o FDA tem permitido a sua comercialização em 1997, e a EMA, em 1998. As vendas globais de Trovan atingiu, em 1998, em todo o mundo em 62 milhões de dólares.

O FDA e o EMA tinha conhecido antes de sua aprovação, a capacidade de danificar o fígado da droga. Nos estudos apresentados pela Pfizer poderia ser visto como mais do que 10% dos pacientes apresentaram alteração de enzimas hepáticas, apesar de a empresa reconhecida apenas metade da incidência e que ele só estava se você tomou a droga por mais de três semanas (por exemplo, na prostatite crônica).

Depois de ter conhecimento do fígado anormalidades dentro de 2 semanas de tratamento, o FDA colocar em prática um programa de monitorização para detectar específicas do fígado, problemas relacionados a este medicamento. Um ano após a comercialização, o FDA tinha recebido 38 relatórios de danos ao fígado pelo trovafloxacino depois de uma média de 11 dias de uso. Não houve nenhuma morte relacionada à apesar de 1 caso em que necessitou de um transplante de fígado após uma falha, fulminante. A Pfizer negou que os casos tinham a ver com o seu medicamento e negociação difícil com o FDA, que tipo de aviso deve ser transferida para os médicos. Finalmente, foram feitas alterações nas especificações técnicas e as perspectivas de onde ele é recomendado para monitorar enzimas hepáticas se apresentar sintomas de hepatite ou pancreatite (?).

O EMA, apesar de a experiência norte-americana, não é recomendado para os médicos de quaisquer precauções especiais com o trovafloxacino até que, em maio de 1999, ele recebeu relatórios de lesão hepática grave, em 140 pacientes (8 necessário o transplante de fígado) e o seu Comitê de Segurança concluiu que este tipo de dano não era previsível. Devido a que existem alternativas mais seguras, e apesar da oposição da Pfizer, a droga foi retirada do mercado europeu em agosto de 1999. Nessas datas, mais de 2,5 milhões de pacientes que usaram a droga no mundo (200 mil na Europa).

O FDA, com os mesmos dados, permitiu a droga para permanecer no mercado, restringindo-se seu uso com os alertas e a sua utilização exclusivamente para o hospital. O uso do trovafloxacino diminuiu em EE.U.S., mas não o risco para os pacientes que o utilizam. O trovafloxacino ainda é usado em hospitais dos EUA Na Europa ainda está fora do mercado.

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http://bvcenadim.digemid.minsa.gob.pe/noticias/364-prescrire-2018-actualizacion-de-la-lista-de-medicamentos-a-evitar

Em 2011, os tribunais americanos têm reconhecido o dano causado por um ensaio clínico ilegal da Pfizer, realizado na Nigéria com Trovan, sem o conhecimento ou das autoridades ou dos pacientes, o que causou a morte de pelo menos 11 crianças por meningite (comparando-se a sua utilidade para esta indicação com outros medicamentos)

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Levacetilmetadol

Em 1993, o FDA aprovou o levacetilmetadol (Orlaam) como uma alternativa para o tratamento com metadona no tratamento da dependência de opiaceos. Na Europa não foi aceita até 1997. O Orlaam não oferecem qualquer vantagem substancial sobre a metadona, exceto que eu poderia levá-la a cada três dias, em vez de diário, como foi o caso com a metadona (no entanto, em ensaios clínicos, a adesão foi semelhante).

Antes de sua introdução, as duas agências, sabia principais riscos da medicação, principalmente cardíaca (prolongation, um efeito relacionado à vida de risco de arritmias). Apesar disso, ambos o FDA e o EMA decidiu introduzir no mercado a droga com os avisos regulares de monitoramento do intervalo QT (esta estratégia provou-se ineficaz para evitar grave, arritmias)

Entre 1997 e 1999, a EMA recebido relatórios de 10 casos de arritmia grave em pacientes jovens associados com o uso da droga (4 precisava de estimuladores cardíacos (pacemakers), e 1 óbito). Depois de 2 alertas transmitidos para médicos, informando-os dos problemas de pró-arrítmico, EMA, decidiu-se retirar a droga em 2001.

O FDA com a mesma evidência, é realizada a medicação no mercado, a realização de novas advertências sobre o seu perigo. Em 2003, a empresa que comercializou, decidiu retirar do mercado voluntariamente.

O estrategista de “gestão de risco” está a serviço de interesses comerciais e não de saúde pública

Os autores concluem após esses três exemplos, tais como a estratégia de gestão de risco a FDA permitiu risco intolerável para os enfermyou americanos, em comparação com a política do EMA para retirar a droga do mercado, além disso, não têm qualquer vantagem substancial. O EMA, no entanto, a partir de meados de 2000, segue a mesma estratégia de gestão de risco que a FDA.

Os autores concluem:

“A estratégia da gestão de risco reduz os conflitos das agências com a indústria que é suposta para remover uma droga do mercado, e desloca a responsabilidade para os médicos dentro da ideologia de escolha do consumidor, evitando as acusações que fazem as empresas, os governos da excessiva interferência nos mercados”

No entanto, como reconhecido pelo FDA oficial entrevistados pelos autores:

“Eu acho que a gestão de risco é uma tática para permitir que os produtos continuam no mercado. A estratégia é “apruébalo todos e alerta para os riscos”. Mas essa ideia pode ser devastador para a saúde pública.. as pessoas esperam que as agências de fazer o nosso trabalho e protegê-lo”

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https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/194093

As agências não podem dizer, “ah, desculpe, é que nós pensamos que os alertas não funcionou.” Em 2001 que examinou o efeito de alertas do FDA, incluindo letras personalizadas tipo “Prezado profissional de saúde”, no uso de antidiabético comercializados entre os anos de 1997 e 2000, a troglitazona.

Pouco tempo depois de ser lançado troglitazona, ele sabia que a sua capacidade para causar insuficiência hepática grave. Graham e seus colegas examinaram o efeito, de 4 de alertas consecutivas, o FDA (entre 1997 e 1999) –aviso aos médicos de efeitos adversos e recomendando prudência na prescrição e acompanhamento de fígado – em 7000 pacientes em uso da medicação. Sua conclusão é de que menos de 5% dos pacientes foram realizados o teste de monitorização recomendados de enzimas do fígado, concluindo que:

“A gestão do risco de o FDA não obter resultados significativos no tratamento dos pacientes”

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https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/193379

Outra equipe de pesquisa analisou, no ano de 2000, o resultado de alertas do FDA sobre o uso de Cisaprida, um medicamento de baixo terapêutico utilitário prescrito para a azia, mas capaz de produzir alterações no ritmo cardíaco, especialmente quando combinado com outras drogas. Os autores analisaram o efeito de alertas do FDA sobre o uso da droga em 22.000 doente. Alertas diminuiu o uso de cisaprida a 2%.

Davis e Abraão conclusão do capítulo dedicado à gestão de riscos:

“Dada a mínima evidência de que o paradigma da gestão de riscos é proteger os doentes, os recursos das agências dedicado a alertar sobre os perigos de drogas ineficazes e alternativas, o que pode ser, simplesmente, retirados do mercado, deve ser usado em outras estratégias mais eficazes, a fim de garantir a segurança dos pacientes”

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http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000306.jsp&mid=WC0b01ac058017e7fc

Entre 1995 e 2003, o EMA foi mais prudente para o FDA. No entanto, desde 2005, a EMA utiliza uma estratégia de gestão de risco chamado de “que”, como aconteceu no FDA, está a utilizar, de acordo com Davis e Abraão, a fim de manter inseguro medicamentos no mercado

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http://english.prescrire.org/en/81/168/53776/0/NewsDetails.aspx?page=1

Como muitas drogas são comercializadas e deve ter sido removido ou não aprovado, se as agências de assegurar a saúde pública?

A revista francesa Precrire, um boletim informativo farmacoterapêutico independente e extremamente prestigiante para a qualidade de seus relatórios, notas a partir de 6 anos atrás, anos , por estar associado a efeitos secundários graves, ou ter alternativas mais seguras. Isto é, listas de medicamentos que deveriam ter sido retirados do mercado ou não aprovados se a EMA para fazer bem o trabalho para o qual foi criado: para proteger o doente

A análise de Prescrire 2018 identifica 90 drogas cujo benefício/taxa de risco é desfavorável em todas as situações clínicas que estão autorizados, na França ou na União Europeia (UE)

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http://bvcenadim.digemid.minsa.gob.pe/noticias/364-prescrire-2018-actualizacion-de-la-lista-de-medicamentos-a-evitar

Em espanhol, você pode ver um bom resumo no

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O escândalo Depakine

A Agência espanhola (AEMPS), seguindo as recomendações da EMA, no ano de 2014 adiciona informações específicas sobre a periculosidade do Valproato e seus derivados para o embrião na folha de dados técnicos.

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http://productos.sanofi.es/Depakine_DHPC.pdf

Ele também pede para que a empresa de marketing, a Sanofi, enviar cartas para todos os profissionais, do tipo “Prezado profissional de saúde” (ver acima)

Até então, e desde os anos 90, o prospecto e o referido genericamente para ter cuidado com o uso de Valproato durante a gravidez. Ainda em 2003 :

“Em uma mulher com epilepsia tratados com valproato não se afigura justificada para aconselhar contra tal concepção. Se você considerar a possibilidade de gravidez deve repensar a necessidade de anti-epilépticas, tratamento.”

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http://jmg.bmj.com/content/37/7/489.long

Mas no ano 2000 já tinha dados de que a chamada ” síndrome fetal anticonvulsivante era muito mais freqüente com Valproato do que com outros antiepiléticos. Nada disso aparece na aba técnica, em 2003:

“Em mulheres com epilepsia tratados com qualquer antiepilépticos sem distinção, mostrou-se uma taxa global de malformações (aproximadamente o dobro da população em geral), situado a cerca de 4%; apesar de haver uma maior incidência de crianças malformadas, com polivalentes, a responsabilidade dos respectivos tratamentos e a doença em si não tenha sido estabelecido com certeza.”

http://www.laverdad.es/murcia/cati-dijeron-siguiera-20180318011108-ntvo.html

Para depoimentos , é óbvio que esses alertas genérico de não alcançar a maioria dos médicos.

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Quatro anos mais tarde, após o alerta de 2014, a EMA e o AEMPS, reconhecer a ineficácia da informação divulgada em 2014. Reconhecido em fevereiro de 2018!:

“Os resultados desses estudos indicam que as medidas tomadas não foram eficazes o suficiente, e conclui-se que é necessário intensificar o uso de restrições, estabelecidas acima, e para introduzir novas medidas para melhorar a informação e o aconselhamento das mulheres.”

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http://www.laopiniondemurcia.es/comunidad/2018/03/07/medio-millar-murcianas-toma-farmaco/903605.html

Por insistência dos meios de comunicação, na Comunidade de Múrcia, o diretor de saúde reconhece que houve quase 500 mulheres em idade fértil de tomar Depakine em janeiro de 2018.

Isto é, durante pelo menos 18 anos de idade, são “gestão de riscos” do Depakine, um sistema que sabemos que não funciona para os riscos graves, quando deveria ter sido arbitrada em qualquer outra solução mais drástica, como :

“Por que não se tem limitado a sua dispensing na farmácia do hospital, ou de ter sido estabelecido o software de filtragem de soluções para os profissionais de ignorar um alerta pedindo para alterar a medicação? Por que você não incluiu as interações no grupo daqueles que necessitam de um relógio especial? O consumo de Depakine não diminuiu nos últimos anos, apesar dos estudos e alertas, e até mesmo ter ampliado suas indicações no campo da psiquiatria.”

O escândalo da Depakine é um desastre cuidadosamente planeado. Um desastre que já acontece com outras drogas, mas que ofendê-lo, especialmente agora, porque afeta milhares de crianças e famílias inocentes que de confiança de que as autoridades estavam a fazer o seu trabalho: o de protegê-los.

O que vamos fazer agora?

Agora, é só jogar o controle de danos e ajudar as vítimas

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(1) o Controle de danos

1 – Ou uma mulher em idade fértil a tomar Valproato, sem a informação completa sobre os seus riscos em caso de gravidez e contracepção síncrono (a)

2 – a Retirada da ficha técnica da indicação de valproato de transtorno bipolar, como ele tem muito pouca evidência e há alternativa segura e eficaz (esta indicação é o que está a fazer a prescrição de valproato pode continuar a aumentar)

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https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo1/cap2612.pdf

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3 – Defina um : este é um procedimento muito comum e que é realizado, por exemplo, com a talidomida. Há pacientes com epilepsia de difícil controle, onde valproate é a única alternativa.

(2) a Assistência às vítimas

1 – A administração deve fazer uma auto-crítica e suponha que o dano tenha sido causado devido ao seu mau funcionamento: O desastre da Depakine ocorreu apesar de ter o conhecimento científico acessível, e um sistema de responsável regulamento para prevenir estes casos. Não é da responsabilidade da administração devido ao seu bom funcionamento, teria evitado os danos. A agência francesa, em pleno político tempestade, já cantou seu mea culpa. Como podemos ler no Diário da república groc, que lançou o alarme “acadêmica” em Espanha:

“O relatório oficial da Agência francesa de Medicamentos (MSNA) reconhece que, em 2015 não foram 934 publicações sobre a gravidez, e o ácido valpróico Medline. Os “testes” estavam em domínio público. O relatório conclui: “Na França e na Europa, os alertas foram guiadas por sinais exógenos, especialmente a mídia, que através de uma análise dos dados de farmacovigilância e publicações científicas”.

2 – Suponha que o dano teria sido evitável deveria aceitar também o direito das vítimas para ser ajudado e compensados. Na França, o estado assume que agora é sua a responsabilidade de estabelecer subsídios especiais para as famílias afetadas e um sistema justo e rápido de compensação. Na Espanha, as autoridades do estado e os governos regionais devem começar com uma identificação proativa de que as famílias afetadas.

3 – a SANOFI tem responsabilidade, porque ele não cumpriu com a sua obrigação de vigilância de pós-comercialização. Foi involuntário ou deliberado, sua inépcia criou um objetivo mal que deve ser compensado. O que é melhor para a SANOFI seria reconhecer sua culpa e arbitrar um sistema para compensar as famílias afectadas, tão rapidamente quanto possível, e não esperar por processos judiciais sempre lento e doloroso para as famílias.

 

 

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